一针提高长期生存率，这家创新药公司如何与白血病作战

吕璐璐至今还记得，拿到第一个临床批件的日子——2019年11月29日。那一天，公司几乎所有人都激动得哭了，她也跟着哭。这是合源生物自主研发的产品第一次得到官方认可。在此之前，合源总是被质疑是“PPT公司”，除了被自己“忽悠”来的团队，行业内的专家跟投资界完全不相信，这家仅几百人的初创企业有可能做出中国自主原研的CAR-T细胞治疗药物。

毕竟在2017年8月，全球第一款CAR-T细胞治疗药物才刚在美国获批。至今，美国FDA也只批准了6款CAR-T产品，且都来自诺华、吉利德/凯特、百时美施贵宝、传奇&强生这几家实力雄厚的公司。而国内仅有两款2021年获批上市的CAR-T细胞注射液，且均引进了国际技术。

“120万一针的抗癌神药”，很多人都有所耳闻。凭借“一针治愈”“2个月癌细胞清零”的神奇疗效，以及高昂的治疗费用，近两年来受到社会各界广泛关注，而这当中提到的“抗癌神药”就是CAR-T细胞疗法。

作为新兴的治疗手段，CAR-T细胞疗法被看作是人类对抗癌症的新希望。中国癌症病人基数大，仅2019年新增癌症患者总数已超过400万，但因为可用的CAR-T产品数量少，加之动辄百万的费用，更是让人高不可攀。

2018年，当时仍在大型跨国药企工作的吕璐璐，从中看到了广阔前景，毅然决定加入创新药物研发行列，于当年6月联合创立合源生物并担任首席执行官。当时，她就暗自定下了一个目标：要做“让老百姓用得起、用得上”的CAR-T药物——很早之前她还在当血液科医生时，看到病人只能痛苦地接受化疗、数着生命倒计时，她就对制药有了更深刻的理解：只有能让老百姓治好病的药才是王道。

公司成立的5年时间里，合源生物也在一步步接近这个目标：2022年12月，合源生物用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的纳基奥仑赛注射液（CNCT19）的新药上市申请（NDA）获得国家药品监督管理局受理，并纳入优先审评，有望在今年年内获得批准上市。

这也将是国内首个针对白血病患者的CAR-T产品。种子已然破土，这家初创企业是如何闯入无人区并开辟一番新天地的？未来在商业化上又有哪些布局？

闯入无人区

或许可以先解释一下什么是CAR-T细胞治疗。

相较于传统癌症的放疗、化疗这类“杀敌一千，自损八百”的方式，即在杀死癌细胞的同时，也杀死了大量健康细胞的疗法，CAR-T治疗是通过对人体内的“免疫卫士”T细胞进行基因改造，使其可以精准杀死体内的癌细胞。

该疗法的大致步骤为：首先，从患者的血液中采集T细胞；继而，在工厂内为T细胞“安装”能精准识别肿瘤细胞的“雷达”——嵌合抗原受体（CAR），将其改造为CAR-T细胞，并进行大批量扩增；最后，再将CAR-T细胞回输到患者体内，启动对肿瘤细胞的大规模精准杀伤。

吕璐璐向《中国企业家》解释，“这一疗法的好处是，它是基于对人体活细胞的改造，效果更好；且改造性极强，比如可以同时装两个不同的‘雷达’；因为是活细胞，所以可以在体内持续存在，持续免疫。”

目前，全球上市的CAR-T细胞治疗产品主要集中在血液肿瘤领域，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。合源生物首个攻克的目标是成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。

来源：受访者

吕璐璐曾经在血液科当过11年的医生，治疗白血病患者曾是她日复一日的工作——因此，她也更明白那些白血病患者需要面临的残酷现实。

当前，国内可及的针对成人r/r B-ALL的主要治疗方法包括化疗、造血干细胞移植以及近几年获批上市的双特异性抗体（BiTE）和抗体偶联药物（ADC）。

“无论采用哪种治疗办法，很多患者都没能活过半年。”吕璐璐解释，“八成患者会先通过化疗治疗，但真正有效的人群也就20%左右，也就是说，在10个人里只有2个人有效，而即使是那些化疗有效的病人，中位的生存时间也只有三四个月；双特异性抗体药物将治疗有效率提升至40%多，中位的生存时间延长至7.7个月，但这款药物需要24小时输注，每月也要花费20万元左右；至于骨髓移植，且不论多数人已经无法支撑到这一步，这一疗法至今仍存在配型难的问题，即便患者成功移植了未来也会面临排异、高复发等风险。”

合源生物自主研发的纳基奥仑赛注射液，经过两周左右时间的制备，有效率可以达到80%。“有超过60%的患者在3个月的时候仍然可以持续缓解，对于这部分患者，预计80%在12个月也就是1年的时候，依然能够持续缓解。”吕璐璐表示，“在最早参加临床研究的患者中，我们看到，目前已经有长期生存超过5年的患者。”

合源生物自主研发的工艺，也赋予了纳基奥仑赛注射液的高生产成功率，这也是该产品与目前同类上市产品相比的一大优势。截至目前，该产品在急性淋巴细胞白细胞患者中的制备成功率达到了100%。吕璐璐提到，“在CAR-T疗法中，制备失败几乎等同于一条鲜活生命的离去，白血病患者没有那么多的时间可以去等待。‘严守生命底线，一切以确保产品质量为准则’也是我们对内部每一名生产质控人员的要求。”

除了新药上市申请已经获得中国国家药品监督管理局药品审评中心正式受理并纳入“优先审评”外，今年3月，纳基奥仑赛注射液临床试验申请也获得了美国FDA许可，有望成功“出海”。

值得一提的是，纳基奥仑赛注射液将是中国第一款、全球第二款用于治疗成人急性淋巴细胞白血病的CAR-T产品。

为什么是合源

在合源2019年获批开展临床试验的阶段，全球第一款相关成人ALL适应症产品Tecartus还未上市，面对空白的市场，成立仅4年的合源是如何啃下这块硬骨头的？

吕璐璐的答案是——原因是多方面的。

比如，和国家级院所中国医学科学院血液病医院的深度合作，让公司有机会站在“巨人的肩膀上”起跳；国家级资金、民营资本和产业基金等的多重助力，为公司提供了强有力的后盾，可以无后顾之忧地一直往前冲；行业内多位科学家、临床专家的无私帮助，为公司的产品策略制定与未来发展等拨开了层层迷雾；国家药品监管部门对于“无人区”内部标准的建立与创新领域的全力支持，更是助力合源在风口上起舞的关键要素。

她也常常在想，面对细胞疗法与基因疗法这一新技术，为什么合源生物能在大型制药公司和离实验室更近的科学家团体中闯出来？或许是创业团队对制药和科学的理解相对完整。

创立合源生物之前，她除了当过11年的医生，还在诺华、罗氏、阿斯利康和默沙东等跨国药企工作过，参与过格列卫、赫赛汀、泰瑞沙、可瑞达等产品的研发、战略规划及商业化。这让她既理解患者的真正诉求，也理解整个制药的过程。

相较而言，大型制药公司里虽然有非常多的工程师，但并不涉及到细胞与基因疗法的新技术。而关注这一领域的科学家反而更多在院校做研究，也发表了很多高质量文章，也有科学家选择出来创业，但思维或许还停留在创建一个“更大的实验室”上，缺少对生产工艺、质量控制体系的全流程布局。

合源生物则在2018年组建团队时，就建立了生产工艺、质量控制体系和医学部等覆盖成药路径的核心团队，这一团队在当时来说“十分豪华”。团队的成员，既有研发人才、制药人才，又有对资本市场十分了解的人才。

“原研药的难点就是什么都要自己去开发。但也因此命运也掌握在自己手里，疗效、安全性、生产工艺、成本，都是可控的。”吕璐璐说，CAR-T疗法拼的就是技术原研专利过关；工艺稳定性，保障产品制备成功；产品疗效、安全性好；成本竞争优势。

吕璐璐认为，团队和技术就是合源生物的竞争壁垒。从某种程度上来说，技术也是由团队决定的。

2018年团队刚成立时，她一个个游说了首批40多位员工。如今，已形成300多人的团队中，70%的核心技术骨干人员都是从内部培养出来的，经过5年多的磨合，“专业性、执行力、韧性都很强”——韧性也是吕璐璐看重的维度之一，“困难天天都有，面对各种挑战是常态，尤其是你在做原研的东西。”

2020年，合源生物曾面临史上最大的危机——资金链面临断裂的风险。猝不及防的疫情，让原料生产被迫中止，但病人却还在病床上等待；整个行业的投资节奏也被打乱了，而当时公司的拳头产品纳基奥仑赛注射液，还没有进入到临床II期，这也意味着始终无法向投资人证明自己的能力；为此，吕璐璐还参加过“供应链大战”，曾经为了一个细胞袋，她讲课站台了一下午，最终获得了三个袋子，用到了三位病人身上。

那一整年，吕璐璐每天都在为资金忧心，内部员工也早已习惯了公司“一分钱掰成两半花”的状态。当时，也有投资人建议调整公司的战略，但吕璐璐果断拒绝了外部的诱惑。“都说胜者为王，早期拼技术，拼到最后，其实是心理素质。”

随着公司的持续发展与日益壮大，管理人才短缺也成了合源面临的棘手问题。2020年，吕璐璐开始四处寻找具有市场化、产业化、国际化经验能力的管理层及顾问。前前后后接触了一年，2021年，她说服了已在国外待了20年的“细胞与基因疗法”全球质量审核专家王永增，为了加入合源生物，他和妻子一起回了国。

更让人感动的是现任首席医学官陈长汀，她曾在FDA工作过13年，拥有多年药物审批经验。2021年春节，吕璐璐的一通30分钟的越洋电话打动了她，仅用了一天时间，她就下定决心加入合源。“当时她的德国丈夫觉得她要疯了，但她当时的回答是‘我在FDA审了十几年的药，难得见到中国公司距离商业化这么近’。”吕璐璐说。

当然，吕璐璐认为，支撑合源一路走下来的，还有自己的“死磕”精神。

回想起过去5年，吕璐璐很难说清楚哪一年是更困难的，因为步步都“如履薄冰”。她的口头禅是“这一周很关键”。

来源：受访者

对吕璐璐来说，每一周都是“这一周”。2018年，她从零开始找团队、找投资人；2019年面临整个市场空白，行业数据又没有标准，她“求爷爷告奶奶”地带着团队去找业内专家沟通，面临无法向行业、药监、投资人证明自己的困扰；2020年，刚刚拿到临床批件准备大干一场，结果疫情来了，供应链、资金链岌岌可危；到了2021年，开始打硬仗了，进入药效真正的验证阶段临床II期，合源生物十多个临床中心同步开展起来，正是考验综合实力的时候。

这一切都挺过来了。接下来，迎接合源生物的，则是产品商业化的挑战。

做老百姓用得起的好药

很多人把2021年称作“中国CAR-T疗法上市元年”。

这一年6月，国家药监局批准了国内首个CAR-T疗法——复星凯特的阿基仑赛注射液；同年9月，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液正式获批。

目前，两款产品的治疗人数还在百位数水平。今年3月，复星凯特CEO黄海在一场大会上表示，阿基仑赛注射液目前已治疗超400名患者。药明巨诺的年报显示，瑞基奥仑赛注射液在2022年开出165张处方，完成141例患者回输，自上市以来，接受治疗的患者共有171例。

由于细胞疗法制造过程复杂、产能较低、价格昂贵等特点，CAR-T治疗药物的应用受到限制。此外，除了传奇生物原创的西达基奥仑赛在美国上市外，还没有国产自主原研产品在国内上市。

不过，吕璐璐表示，2022年行业已有4款自主研发的CAR-T产品的新药上市申请被受理，在今年下半年，或会很快迎来产品上市高峰。此时，考验的就是各个公司商业化运作的能力。

“大家认为个性化细胞治疗的商业化疗效很好，但是如何解决商业化壁垒？产能怎么释放出来？如何迅速让老百姓用得上？”吕璐璐认为，这些都是接下来需要考虑的事情。

关于未来公司的发展，吕璐璐制定了“合源三部曲”：先解决血液瘤，再解决实体瘤，之后进入再生医学。通过技术改进让产品价格更加便宜，继而有更多的患者能够受益，也是一个不错的研究策略，例如“双雷达”疗法以及“通用型CAR-T”等。

吕璐璐已经规划好了合源的下一个五年，分为两个阶段：实现纳基奥仑赛注射液产品上市，之后实现公司上市；通过后续管线的发力，以及全球化的布局，让产品往外走，同时让全球的患者往中国走。

她回想起2022年获得美国孤儿药资格认定时，当时还有很多人议论，一个中国初创企业竟然可以拿到美国的认定；一年后，公司又拿到了FDA的临床试验批件，这下大多数人的质疑都变成了肯定，这也给了团队成员极大的信心。她想，既然已经在中国蹚出一条路，在美国也可以再走一遍。路嘛，就是一步一步打胜仗，一步一步克服出来的。

她相信，2018年许下的小目标，也终将实现。

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